在腫瘤發(fā)生發(fā)展的復雜網(wǎng)絡中，風險因素如何通過“多級跳板”誘發(fā)癌變?nèi)允桥R床難題。例如，針對“肥胖（X）與結(jié)直腸癌風險（Y）的關聯(lián)”，傳統(tǒng)流行病學研究常揭示“肥胖增加患癌概率”，卻難以回答更關鍵的問題：是脂肪細胞直接釋放促癌因子，還是通過代謝紊亂（M?）、慢性炎癥（M?）或胰島素抵抗（M?）等機制“間接推波助瀾”？因果中介分析（Causal mediation analysis）正是破解這一謎題的鑰匙。
通過量化總效應中“直接效應”與“間接效應”的構成比例，某前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥（M?）介導了肥胖相關結(jié)直腸癌風險的55%，代謝紊亂（M?）占30%，而胰島素抵抗（M?）僅占10%。這一結(jié)果不僅揭示了肥胖致癌的“隱藏路徑”，更提示臨床干預策略需從“單純減重”轉(zhuǎn)向“抗炎-穩(wěn)代謝”的多靶點協(xié)同——例如，通過阿司匹林抑制炎癥通路可能比單純控制體重更有效降低高危人群患癌風險。因果中介分析通過拆解因果鏈條中的“中間齒輪”，為腫瘤防治從經(jīng)驗性干預邁向機制性治療提供了科學路徑。
因果中介分析應用領域豐富。在醫(yī)學領域，能剖析疾病風險因素與健康結(jié)果間的中介路徑，助力精準治療；心理學中，可揭示心理干預機制及心理變量關系；社會學里，能分析政策、社會因素對個體或群體影響的中介過程，為制定有效政策和干預措施提供科學依據(jù)，優(yōu)化社會資源配置。
今天，本文將從醫(yī)學領域出發(fā)，利用已發(fā)表的文獻，全面闡述并剖解讀因果中介分析在微生物組與疾病關聯(lián)研究中的靈活運用。
研究一
2023年發(fā)表在《Aging Cell》（if8.0，一區(qū)top），題為“Age-dependent changes in the gut microbiota and serum metabolome correlate with renal function and human aging”的一項研究【1】，揭示了衰老過程中腸道微生物群和血清代謝組的重要特征。
“我們執(zhí)行了一項中介分析，以調(diào)查腸道微生物群、血清代謝物和衰老之間的聯(lián)系。對于22個同時與血清代謝物和衰老相關的腸道微生物特征（FDR<0.05），我們采用雙向中介分析（bidirectional mediation analysis）來評估腸道微生物群對衰老的影響是否通過血清代謝物介導。該方法通過衰老建立了524個腸道菌群對血清代謝物影響的中介聯(lián)系（p<0.05,Pinverse-mediation>0.05；圖1a）。這些聯(lián)系大多與E.coli，R.ilealis和F.prausnitzii對N‐phenylacetylglutamine和4‐methylphenol的影響有關（圖1a）?！?
“此外，我們從這524個中介聯(lián)系中挑出6個并進行了展示，如圖1b所示。我們觀察到E.coli對衰老的影響是通過N‐phenylacetylglutamine，2‐oxindole和4‐aminohippuric acid介導的（P mediation=0.046，0.002和0.044;圖1b）。我們還觀察到，p‐cresol介導了O.planchnicus和D.piger對衰老的影響（P mediation=0.004和0.001）。此外，D.piger對衰老的影響是通過N‐phenylacetylglutamine介導的（P mediation=0.014）。”
研究二
這篇2024年發(fā)表在《Nature Medicine》（if58.7，一區(qū)top）上，題為“The infant gut virome is associated with preschool asthma risk independently of bacteria”的一項研究【2】，調(diào)查了647名1歲兒童的腸道病毒組，發(fā)現(xiàn)嬰兒腸道病毒組與兒童患哮喘風險相關，這些病毒與宿主免疫系統(tǒng)之間可能存在直接的相互作用，不依賴于腸道細菌的結(jié)構和功能。
其中，盡管病毒組與細菌的關系密切，但它們似乎具有不同的表型聯(lián)系。于是作者利用因果中介分析估計病毒組與學齡前哮喘通過腸道細菌介導的程度（圖2）。
“病毒組和細菌組評分之間的關系適中（Pearson r=0.32;P<0.001）。然而，間接細菌效應僅介導了23%（P=0.030）與直接病毒組效應相比，病毒組與學齡前哮喘的相關性為77%（P=0.026），這表明病毒組與學齡前哮喘的關聯(lián)只有輕微的間接作用是通過細菌介導的。我們進一步測試了患有哮喘和沒有哮喘的母親所生的兒童之間的調(diào)節(jié)性中介作用。我們發(fā)現(xiàn)，哮喘母親所生的孩子的平均因果中介效應（通過細菌組的病毒組）更高（中介比例，哮喘母親為88%，而非哮喘母親為3%；P<2.2e?16），但直接作用（僅病毒組）不是如此（P=0.336)。在另一種因果中介模型中，我們進一步發(fā)現(xiàn)26%（P=0.026)細菌與學齡前哮喘的關聯(lián)是通過病毒組介導的?！?
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