炎癥性腸病（IBD）是一種慢性、多因素的胃腸道疾病，其發(fā)病機制涉及遺傳和環(huán)境因素，導致免疫功能失調和菌群失調。中性粒細胞在IBD中起關鍵作用，它們在腸道炎癥中既提供抗菌防御，又參與組織修復。然而，中性粒細胞在組織中的適應性如何影響疾病進展尚不清楚。傳統(tǒng)上認為中性粒細胞產生的活性氧（ROS）主要與吞噬細胞NADPH氧化酶NOX2有關，但研究者們發(fā)現(xiàn)中性粒細胞在腸道炎癥中可能通過新的NADPH氧化酶DUOX2表達來獲得功能多樣性，這可能對IBD的發(fā)病機制有重要影響。2025年5月，都柏林大學Ulla G.Knaus通訊在《Proceedings of the National Academy of Sciences》發(fā)表題為“De novo DUOX2 expression in neutrophil subsets shapes the pathogenesis of intestinal disease”的研究型論文，揭示了中性粒細胞在腸道炎癥中通過DUOX2的表達和活性來調節(jié)炎癥反應和抗菌防御的復雜機制。
主要結論和發(fā)現(xiàn)
1．小鼠結腸炎中性粒細胞改變NADPH氧化酶譜：研究者們首先通過2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的小鼠結腸炎模型，觀察到在結腸炎早期，結腸中性粒細胞（colPMNs）被招募到結腸固有層，且DUOX2的表達顯著增加，與骨髓中性粒細胞（BM PMNs）相比，其Duox2和Duoxa2基因表達水平極高。進一步通過流式細胞術、免疫熒光和免疫印跡等方法確認了DUOX2在結腸炎中性粒細胞中的表達，并且發(fā)現(xiàn)這種表達不依賴于NOX2的功能。
2．結腸和腹腔中性粒細胞在結腸炎中的不同蛋白質組譜：對結腸炎中的colPMNs和腹腔中性粒細胞（perPMNs）進行蛋白質組分析，發(fā)現(xiàn)兩者具有不同的蛋白質組譜，colPMNs中富集的蛋白質與細胞骨架、趨化因子、細胞因子以及H2O2生成相關，而perPMNs中富集的蛋白質與NOX2活性或降解相關。這表明結腸炎中的中性粒細胞通過上調DUOX2和相關代謝途徑來適應腸道炎癥環(huán)境。
3．DUOX2陽性結腸中性粒細胞在結腸炎中驅動持續(xù)炎癥：通過創(chuàng)建DUOXA1/2基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在TNBS和DSS誘導的結腸炎模型中，DUOX2失活的小鼠表現(xiàn)出疾病嚴重程度顯著降低，包括炎癥、細胞浸潤和組織損傷減少，恢復更快，存活率顯著提高。
4．DUOX2在結腸中性粒細胞中提供抗腸道感染保護：在小鼠口服感染鼠傷寒沙門氏菌的模型中，發(fā)現(xiàn)DUOX2在結腸中性粒細胞中表達，并且在DUOX2失活的中性粒細胞中，感染導致的疾病嚴重程度增加，結腸炎癥加劇。
5．微生物群改變結腸中性粒細胞的表達譜：在無菌（GF）小鼠中誘導TNBS結腸炎，發(fā)現(xiàn)與有菌（SPF）小鼠相比，GF小鼠的結腸中性粒細胞中DUOX2表達缺失。通過單細胞RNA測序分析，研究者發(fā)現(xiàn)微生物群對結腸中性粒細胞的轉錄譜有顯著影響，特別是在DUOX2表達和相關代謝及免疫反應過程中。
6．DUOX2在中性粒細胞中的定位和催化活性：研究者們觀察到結腸炎中的中性粒細胞能夠快速附著并釋放中性粒細胞外陷阱（NETs），并且DUOX2與髓過氧化物酶（MPO）共定位在NETs上。此外，通過創(chuàng)建DUOX2過表達小鼠模型，研究者們發(fā)現(xiàn)DUOX2在中性粒細胞中具有催化活性，并且能夠產生H2O2。
7．中性粒細胞DUOX2在結腸炎中增強促炎調節(jié)因子：通過蛋白質組分析發(fā)現(xiàn)DUOX2活性的中性粒細胞在結腸炎中能夠上調多種促炎細胞因子和趨化因子，如CXCL1、CXCL13、CCL2、CCL3、IL-1β、IL-1α等，而DUOX2失活的小鼠則表現(xiàn)出抗炎因子IL-1ra的上調。
8．IBD和CGD-IBD患者腸道中性粒細胞表達DUOX2：對IBD和CGD-IBD患者的腸道組織進行分析，發(fā)現(xiàn)DUOX2不僅在腸道上皮細胞中表達，還在固有層的中性粒細胞中表達。這表明DUOX2在人類IBD和CGD-IBD中也具有重要作用。
意義與啟示
“本研究揭示了中性粒細胞在腸道炎癥中通過DUOX2表達實現(xiàn)功能重塑的機制，強調了其在IBD發(fā)生發(fā)展中的雙重作用：DUOX2不僅在促炎細胞因子和趨化因子的產生中起關鍵作用，還在抗菌防御中通過生成H2O2和與MPO的協(xié)同作用發(fā)揮重要作用。此外，腸道微生物群對DUOX2的表達具有重要調節(jié)作用，這進一步強調了微生物群與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對DUOX2的新型IBD治療策略提供了理論基礎。
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