腫瘤免疫治療是一種革命性的腫瘤治療方法，利用人體自身的免疫系統(tǒng)識別和消滅癌細(xì)胞。近年來，隨著對免疫系統(tǒng)機(jī)制理解的加深和生物技術(shù)的發(fā)展，腫瘤免疫治療已成為惡性腫瘤治療的一個(gè)重要手段，展現(xiàn)出巨大的治療潛力和前景。腫瘤免疫治療的概念可追溯至1891年，當(dāng)時(shí)威廉·科利醫(yī)生嘗試使用細(xì)菌制品（后來稱為“科利毒素”）治療腫瘤，觀察到某些癌癥患者的腫瘤縮小，這是最早的嘗試之一，其表明免疫系統(tǒng)能夠?qū)鼓[瘤。因此，威廉·科利被譽(yù)為免疫治療之父。細(xì)菌免疫治療另一個(gè)成功的案例是卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG），它是一種減毒牛型結(jié)核分枝桿菌變異株，最初被設(shè)計(jì)為結(jié)核病疫苗，1990年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療膀胱癌。然而，由于科學(xué)技術(shù)限制和對免疫系統(tǒng)了解的不足，這一領(lǐng)域的進(jìn)展較慢。
直到20世紀(jì)90年代末到21世紀(jì)初，隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的進(jìn)步，研究者開始發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)，這些是免疫系統(tǒng)上的"開關(guān)"，能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡-受體1（programmed death-1，PD-1）及細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）是最先被發(fā)現(xiàn)的重要免疫檢查點(diǎn)。其發(fā)現(xiàn)不僅為理解免疫系統(tǒng)提供了重要見解，而且為開發(fā)新型抗腫瘤療法奠定了基礎(chǔ)。這些免疫檢查點(diǎn)的抑制劑，如抗CTLA-4單克隆抗體伊匹利姆單抗（ipilimumab）和抗PD-1單克隆抗體納武利尤單抗（nivolumab），成為了第一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑，顯示出其在多種腫瘤治療中的有效性。除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，另一個(gè)重要的進(jìn)展是嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）療法的開發(fā)。這種方法涉及將患者的T細(xì)胞從體內(nèi)分離出來，通過基因工程方法賦予它們特定的抗體，這些抗體能夠識別并攻擊癌細(xì)胞，然后將這些被"武裝"過的T細(xì)胞重新輸回患者體內(nèi)。
CAR-T療法在某些類型的血液癌癥中取得了顯著成功，開辟了免疫治療的新領(lǐng)域。腫瘤免疫治療的未來方向包括但不限于：進(jìn)一步優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)抑制劑，開發(fā)針對其他免疫檢查點(diǎn)的治療藥物；結(jié)合傳統(tǒng)治療方法（如化療、放療）和免疫治療，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)以及個(gè)性化免疫療法的開發(fā)，根據(jù)患者的免疫狀態(tài)和腫瘤特性定制治療方案。
瘤內(nèi)微生物對腫瘤免疫治療
影響瘤內(nèi)微生物群作為腫瘤微環(huán)境中的重要組成部分，對腫瘤免疫治療的影響受到了廣泛關(guān)注。瘤內(nèi)微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌等，已被證實(shí)能夠通過多種機(jī)制影響腫瘤的免疫反應(yīng)和治療效果。瘤內(nèi)微生物不僅能夠直接作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)或抑制其生長，還能通過影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞來間接調(diào)控腫瘤的免疫逃逸機(jī)制。
近期的一些研究發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)微生物群也會影響腫瘤的免疫治療。如Bender等益生菌羅伊氏乳桿菌（limosilactobacillus reuteri，Lr）易位到黑色素瘤、定植并持續(xù)存在于黑色素瘤內(nèi)，通過其釋放的膳食色氨酸分解代謝物I3A，其局部促進(jìn)產(chǎn)生干擾素γ的CD8+T細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）。這說明瘤內(nèi)菌群對腫瘤免疫治療具有促進(jìn)作用。Gao等發(fā)現(xiàn)在PD-L1阻斷治療期間，結(jié)直腸腫瘤組織中的核鐮刀菌通過激活STING信號誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，并增加干擾素-γ（IFN-γ）CD8腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的積累，從而增強(qiáng)了PD-L1阻斷對小鼠CRC的抗腫瘤作用，并延長了小鼠生存期。同樣，Sivan等發(fā)現(xiàn)共生雙歧桿菌可以通過增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞功能來引發(fā)CD8+T細(xì)胞并在腫瘤微環(huán)境中積累，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫和抗PD-L1功效。
此外，Yang等發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌全身給藥后在腫瘤內(nèi)積累，雙歧桿菌通過在腫瘤微環(huán)中積累的能力促進(jìn)了腫瘤組織上的局部抗CD47免疫治療，并通過激活干擾素基因刺激物和干擾素相關(guān)途徑，增加對抗CD47治療后樹突狀細(xì)胞的交叉啟動(dòng)，進(jìn)一步加強(qiáng)了免疫治療的效果。Shi等發(fā)現(xiàn)脆弱芽孢桿菌通過激活特定的免疫應(yīng)答和促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟，可以增強(qiáng)一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CTLA-4阻斷劑）在治療纖維肉瘤的效果。同時(shí)Vétizou等發(fā)現(xiàn)在小鼠和患者中，對多形擬桿菌或脆弱擬桿菌的特異性T細(xì)胞反應(yīng)與CTLA-4阻斷的功效相關(guān)，抗生素治療或無菌小鼠的腫瘤對CTLA阻斷無反應(yīng)，通過給與雙歧桿菌或脆弱擬桿菌來克服這一缺陷，其結(jié)果明顯改善，揭示了擬桿菌在CTLA-4阻斷的免疫刺激作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
然而，另一方面研究也發(fā)現(xiàn)某些瘤內(nèi)微生物能促進(jìn)免疫逃逸，導(dǎo)致對免疫治療的耐藥性，其可能通過直接干預(yù)免疫檢查點(diǎn)路徑或改變藥物的代謝，減弱治療藥物的效能，從而對免疫治療產(chǎn)生抵抗。這種耐藥性的形成復(fù)雜多樣，既包括微生物自身特性的變化，也涉及宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常。因此，瘤內(nèi)微生物的研究為克服癌癥免疫治療中的耐藥問題提供了新的視角和策略，如通過調(diào)整患者的微生物組成或利用特定微生物或其代謝產(chǎn)物來優(yōu)化免疫治療的效果。這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究將有助于深化對癌癥治療機(jī)制的理解，并開發(fā)出更有效的治療方法。總之，盡管各種研究表明腫瘤內(nèi)微生物群與免疫治療效果之間的關(guān)系，但潛在的機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。深入地研究腫瘤內(nèi)微生物群對免疫治療療效的影響，將為癌癥的臨床治療提供新的方向。
5、靶向瘤內(nèi)微生物改善免疫治療
耐藥在過去幾十年里，化療和免疫療法一直是癌癥治療的主要手段。然而，腫瘤逐漸對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)一些接受免疫治療的患者表現(xiàn)出治療效果不佳，并且顯示出耐藥性主要是因?yàn)槿狈_度和敏感性。隨著基因編輯技術(shù)、合成生物學(xué)等新生物技術(shù)的不斷發(fā)展，新型腫瘤治療方法已經(jīng)成為可能，并且可以與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤治療效果（圖1），本圖由Figdraw繪制。
細(xì)菌在腫瘤部位的趨化定植及其免疫原性為微生物在腫瘤治療中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。腫瘤組織中的血管缺陷、酸性、低氧環(huán)境和營養(yǎng)物質(zhì)匱乏吸引細(xì)菌定植于腫瘤組織中。Raman等在荷瘤小鼠中靜脈注射鼠傷寒沙門菌，使用熒光技術(shù)準(zhǔn)確測量這種細(xì)胞滲透，研究發(fā)現(xiàn)，70%的沙門氏菌能侵入癌細(xì)胞內(nèi)部；相反，傳統(tǒng)化療藥物在治療腫瘤時(shí)由于難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的壞死區(qū)域而導(dǎo)致治療效果不佳。因此，細(xì)菌不僅能夠靶向腫瘤內(nèi)部還能夠在腫瘤核心定植，這是其他類型藥物難以靶向定值的區(qū)域。對細(xì)菌進(jìn)行不同的修飾和改造，可以進(jìn)一步提高腫瘤的靶向性、治療效果和安全性。
Liu等發(fā)現(xiàn)，核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn).nucleatum）已被發(fā)現(xiàn)定植于三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中，利用這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)建了一種納米平臺，利用細(xì)菌來源的外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMV）來精準(zhǔn)靶向腫瘤組織，這個(gè)平臺可以同時(shí)對核鐮刀菌和癌細(xì)胞進(jìn)行雙重殺傷，從而將腫瘤內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)化為TNBC免疫治療中的免疫增強(qiáng)劑。最大限度地發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了TNBC的高效治療和轉(zhuǎn)移預(yù)防。Zheng等觀察到，經(jīng)過工程處理的沙門氏菌在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中的定植，通過TLR4信號傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)了免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的豐富浸潤。這些定植于腫瘤內(nèi)的沙門氏菌釋放出創(chuàng)傷弧菌鞭毛蛋白B（flaB），并減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的抑制活性，從而降低了腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞的M2表型。這一過程激活了具有M1表型的腫瘤巨噬細(xì)胞的功能，增強(qiáng)了免疫治療的效果。Canale等發(fā)現(xiàn)工程益生菌大腸桿菌Nissle 1917菌株，該菌株可在腫瘤中定植并不斷轉(zhuǎn)化氨，氨是一種積聚在腫瘤中的代謝廢物6，到L-精氨酸。腫瘤與這些細(xì)菌的定植增加了腫瘤內(nèi)L-精氨酸濃度，增加了腫瘤浸潤T細(xì)胞的數(shù)量，并且在腫瘤清除方面與PD-L1阻斷抗體具有顯著的協(xié)同作用。這表明工程微生物療法能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)，從而提高免疫療法的療效。
盡管微生物治療方法在臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)取得了一些積極的結(jié)果，但微生物治療方法的臨床轉(zhuǎn)化仍然面臨許多挑戰(zhàn)。缺乏充足的證據(jù)限制了微生物治療方法的廣泛應(yīng)用。微生物在腫瘤治療中的最終效果主要取決于這些微生物對腫瘤內(nèi)部和全身免疫系統(tǒng)的功能影響。因此，微生物在腫瘤治療中的作用機(jī)制是至關(guān)重要的，有望為開發(fā)更有效的治療策略提供新的思路和途徑。
結(jié)語與展望
瘤內(nèi)微生物與免疫治療的研究是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。微生物群在癌癥的發(fā)生、發(fā)展及治療中發(fā)揮作用，尤其是在免疫治療的效果上。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)成為許多腫瘤治療的重要組成部分。瘤內(nèi)微生物通過影響腫瘤免疫微環(huán)境來影響腫瘤治療療效。因此基于患者特定的瘤內(nèi)微生物組成，可開發(fā)個(gè)性化的微生物干預(yù)策略，以優(yōu)化免疫治療的效果；探索微生物干預(yù)與傳統(tǒng)免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)更加有效的腫瘤治療仍然是未來研究的重點(diǎn)方向。
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