針對(duì)醫(yī)療器械抽檢因“內(nèi)毒素限量”和“微生物限度”不合格的問(wèn)題，企業(yè)需從全流程管控入手，結(jié)合兩類(lèi)指標(biāo)的特性（內(nèi)毒素源于革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁成分，微生物限度關(guān)注活菌數(shù)量），重點(diǎn)從質(zhì)量體系各環(huán)節(jié)強(qiáng)化微生物控制。
1、醫(yī)療器械企業(yè)面臨各種抽檢中的痛點(diǎn)：細(xì)菌內(nèi)毒素限量及微生物限度
2023年國(guó)家藥監(jiān)局通報(bào)，某企業(yè)生產(chǎn)的血液透析濃縮物因“內(nèi)毒素限量”“微生物限度”不合格，可能引發(fā)患者敗血癥或內(nèi)毒素血癥；
2022年某省抽檢一次性注射器，因“細(xì)菌內(nèi)毒素”超標(biāo)被召回。
因不同的醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別不同、各國(guó)的監(jiān)管限值不同，各種操作操作方法也不同，以下僅作示例：
微生物限度：非無(wú)菌產(chǎn)品（如貼敷類(lèi)器械）需檢測(cè)菌落總數(shù)、大腸菌群等指標(biāo)，參考《中國(guó)藥典》1105標(biāo)準(zhǔn)。
·內(nèi)毒素檢測(cè)：使用鱟試劑法，血液接觸類(lèi)器械需控制內(nèi)毒素≤0.25EU/mL2。
（一）細(xì)菌內(nèi)毒素的定義
細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、沙門(mén)氏菌等）細(xì)胞壁的主要成分——脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS），由脂質(zhì)A、核心多糖和O-特異性多糖組成。當(dāng)細(xì)菌死亡或裂解時(shí)，細(xì)胞壁破裂釋放內(nèi)毒素，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐高溫（需160℃以上干熱2小時(shí)或濕熱滅菌更高條件才能破壞），且無(wú)法通過(guò)常規(guī)滅菌（如濕熱滅菌、輻照滅菌）完全去除，只能通過(guò)熱破壞、吸附（如活性炭）、超濾等方法降低其含量。
（二）細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)人體的危害
內(nèi)毒素進(jìn)入人體后，會(huì)激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)，其危害程度與進(jìn)入體內(nèi)的劑量和醫(yī)療器械接觸人體的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)（如是否直接接觸血液、體液或植入體內(nèi)）密切相關(guān)。主要危害包括：
（1）發(fā)熱反應(yīng)
1.內(nèi)毒素通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等細(xì)胞因子，導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞異常，引發(fā)發(fā)熱（常見(jiàn)于輸液、透析等接觸體液的器械）。
（2）內(nèi)毒素血癥與膿毒癥
高劑量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血液后，可引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、低血壓、器官功能障礙，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為膿毒癥休克，甚至死亡（尤其威脅免疫力低下患者或植入類(lèi)器械使用者）。
（3）局部組織損傷
若器械接觸局部組織（如手術(shù)縫線、導(dǎo)管），內(nèi)毒素可誘發(fā)局部炎癥、膿腫或組織壞死，延長(zhǎng)愈合時(shí)間，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。
（4）干擾醫(yī)療操作效果
1.對(duì)于生物檢測(cè)類(lèi)器械（如體外診斷試劑），內(nèi)毒素污染可能干擾檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性；對(duì)于植入材料（如人工血管、關(guān)節(jié)假體），內(nèi)毒素殘留可能影響材料相容性，導(dǎo)致植入失敗。
（5）耐熱性帶來(lái)的控制挑戰(zhàn)
內(nèi)毒素具有極強(qiáng)的耐熱性（需250℃干熱30分鐘才能完全破壞），常規(guī)濕熱滅菌（121℃/15分鐘）僅能殺滅細(xì)菌，但無(wú)法徹底去除已存在的內(nèi)毒素，因此需通過(guò)原料管控、生產(chǎn)過(guò)程清潔驗(yàn)證和終端內(nèi)毒素檢測(cè)（如鱟試驗(yàn)）確保安全。
（三）醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的限制
國(guó)家藥監(jiān)局及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)醫(yī)療器械內(nèi)毒素限量有明確要求，例如：
中國(guó)藥典（四部）：規(guī)定注射用器械、接觸血液/體液的器械需進(jìn)行內(nèi)毒素檢測(cè)，限值通常為≤0.5EU/mL（具體根據(jù)器械類(lèi)型和臨床使用劑量計(jì)算，如公式：內(nèi)毒素限值=K×M/V，K為人體最大耐受量，M為器械使用劑量）。
ISO11737-1：《醫(yī)療器械微生物控制》標(biāo)準(zhǔn)中，明確了內(nèi)毒素檢測(cè)方法（凝膠法、動(dòng)態(tài)濁度法、顯色基質(zhì)法）和可接受標(biāo)準(zhǔn)。
GB/T14233.2：《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物試驗(yàn)方法》規(guī)定了輸液器等器械的內(nèi)毒素限量及檢測(cè)流程。
2、內(nèi)毒素和微生物在醫(yī)療器械領(lǐng)域的污染途徑
1.原料或輔料：如天然生物材料（膠原、明膠）、未嚴(yán)格管控的高分子聚合物或生產(chǎn)用水（如純化水系統(tǒng)污染）。
2.生產(chǎn)環(huán)境：潔凈區(qū)微生物（尤其是革蘭氏陰性菌）滋生，或設(shè)備、器具清潔不徹底。
3.包裝與儲(chǔ)存：包裝材料密封性不足，儲(chǔ)存過(guò)程中受污染（如潮濕環(huán)境促進(jìn)細(xì)菌繁殖并釋放內(nèi)毒素）。
相關(guān)新聞推薦
1、纖維素分解菌菌種等復(fù)合菌劑在糞便堆積發(fā)酵中最佳生長(zhǎng)條件（一）
2、硫酸二乙酯、亞硝酸等多種誘變劑對(duì)洛伐他汀產(chǎn)生菌株紅曲霉致死率影響
3、貓上呼吸道疾病病例中FCV、FHV-1和FIV分離、鑒定及gB基因同源性分析——材料與方法