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減毒沙門氏菌VNP20009作為抗腫瘤藥物已開展臨床Ⅰ期研究，一直未進入臨床Ⅱ期試驗階段，其臨床前研究主要集中于藥效學研究。本文探究VNP20009的微生物學特征與其作為抗腫瘤藥物應用是否一致，以期為其改造和應用于抗腫瘤提供指導。
腫瘤微環(huán)境呈弱酸性（～pH 6.5），本實驗所測試的偏酸性環(huán)境中，在pH 5.0時，VNP20009雖生長顯著減緩，但其存活率大于70%；pH 6.5時，細菌生長無顯著變化，存活率達到85%以上，表明VNP20009可在弱酸性環(huán)境中生存和復制。細菌生物膜是細菌在惡劣環(huán)境中的自我保護機制，由活細菌和一些多糖組成，處于生物膜中的細菌可免受廣泛的環(huán)境挑戰(zhàn)，包括紫外線輻射、金屬毒性、pH值、滲透變化、脫水、宿主免疫反應、抗菌劑和消毒劑等。細菌生物膜可黏附在生物或非生物表面。實驗結(jié)果顯示，并非所有被測試條件都能產(chǎn)生生物膜，產(chǎn)生的生物膜也存在量的差異。值得注意的是，在pH 5.0和6.5時，VNP20009的生物膜形成量較多，這與其仍保持正常生長相關（尤其是pH 6.5時），提示在腫瘤微環(huán)境中，VNP20009可能形成了較多生物膜將自身保護在膜中。鼠傷寒沙門氏菌SL7207（ΔhisG, ΔaroA）可通過生物膜發(fā)揮抗腫瘤作用，但作用機制不明。另外，無乳鏈球菌生物膜可中斷腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。綜上，生物膜形成可能對VNP20009的抗腫瘤活性有所幫助。如何增強VNP20009在腫瘤組織內(nèi)的生物膜形成將為今后VNP20009的改造以及抗腫瘤聯(lián)合治療方法的選擇提供探索方向。
本研究結(jié)果表明，在37與42 ℃時，細菌生長無顯著差異；但在45 ℃時，VNP20009生長明顯減緩，說明VNP20009具有一定的耐高溫特性。光熱療法（photothermal therapy, PTT）是一種新型癌癥治療技術，具有較高光熱轉(zhuǎn)化效率的材料（photothermal agent, PTA）靶向性聚集于腫瘤組織附近，在近紅外（near-infrared, NIR）等外部光源照射下，將光能轉(zhuǎn)化為熱能以殺死癌細胞。為達到理想光熱治療效果，通常需要將腫瘤組織局部溫度升高至50 ℃以上。但如此高的溫度可能會損傷腫瘤附近的正常組織器官并限制激光的穿透深度。因此，為最大限度減少對正常組織的傷害，溫度相對溫和（< 45 ℃）的光熱療法（mild photothermal therapy, MPTT）受到關注。MPTT的安全性增加，效果卻減弱，將MPTT與其他療法聯(lián)用很好彌補了這一不足。本研究證明，減毒沙門氏菌VNP20009可在較高溫度下進行生長繁殖，有望與光熱療法進行聯(lián)用，用其攜帶PTA，將有可能發(fā)揮更好抑瘤效果。
光動力療法（photodynamic therapy, PDT）是將光敏劑遞送至腫瘤區(qū)域，在特定激光照射下，光敏劑與氧氣或其他分子發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，生成對細胞有傷害的各種活性氧和自由基。與正常細胞相比，腫瘤細胞內(nèi)H?O?濃度（10 μmol·L?1～1 mmol·L?1）較高。H?O?可被多種催化劑催化分解產(chǎn)生氧氣，針對這一特點，多種催化H?O?成為氧氣的納米PDT治療體系均取得了很好效果。在腫瘤微環(huán)境中，H?O?濃度可達到1 mmol·L?1；在PDT治療下，腫瘤組織中H?O?的濃度顯著降低。通過研究VNP20009對H?O?濃度的忍耐程度，發(fā)現(xiàn)當H?O?濃度為1 mmol·L?1時，VNP20009生長未出現(xiàn)顯著減緩；大于1 mmol·L?1時，生長出現(xiàn)顯著減緩；2.5 mmol·L?1時，生長異常；5 mmol·L?1時，完全不生長。該結(jié)果為利用VNP20009進行光敏因子的遞送，將細菌治療與光動力治療聯(lián)合提供了實驗依據(jù)。
在抗腫瘤治療過程中，VNP20009不僅可自身作為藥物來抑制腫瘤，還可作為載體進行藥物遞送。臨床實踐結(jié)果表明，單一療法的抗腫瘤治療效果有限，不同藥物或療法的聯(lián)合治療已成為目前臨床腫瘤治療的常用療法。本文通過體外研究并了解VNP20009的微生物生長特性，為未來通過與其他方法聯(lián)合（如與光動力療法或光熱療法聯(lián)合治療）提供了思路和依據(jù)，為VNP20009達到更好抗腫瘤療效的應用提供了指導。
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